Prozessketten

Im Downstream-Processing (DSP) bezeichnet man die Abfolge der einzelnen Aufarbeitungsschritte als Prozesskette. Auf Englisch kann man das als processing chains, processing trains oder purification sequences bezeichnen.

Es gibt Methoden und Regeln zur Auslegung von Prozessketten, die auf ingenieurwissenschaftlichen Prinzipien basieren. Die Prozessschritte werden so angeordnet, dass die Wirtschaftlichkeit, Sicherheit und Effizienz des gesamten Produktionssystems optimiert ist. So werden beispielsweise kostengünstige Verfahren möglichst früh (in der Reihenfolge) eingesetzt, wo die Volumina am grössten sind. Nachgeschaltete, kostspielige Trennverfahren wie die Chromatographie arbeiten anschliessend mit konzentrierten Lösungen und reduziertem Volumen.

Die Optimierung einzelner Schritte kann zwar deren Leistung verbessern, jedoch die Gesamteffizienz der Produktion beeinträchtigen, weil die Auswirkungen auf nachgelagerte Einheiten nicht berücksichtigt wurden. Es muss immer die ganze Produktionskette berücksichtigt werden.

Es gibt Methoden zur Auslegung von Prozessketten, die auf ingenieurwissenschaftlichen Prinzipien basieren. Die Prozessschritte im Downstream-Processing werden so angeordnet, dass die Wirtschaftlichkeit, Sicherheit und Effizienz des gesamten Produktionssystems optimiert ist. Es gibt allgemeingültige Faustregeln, Kriterien, Methoden, die bei der Auslegung einer Prozesskette herangezogen werden können. So werden beispielsweise kostengünstige Verfahren möglichst früh (in der Reihenfolge) eingesetzt, wo die Volumina am grössten sind. Nachgeschaltete, kostspielige Trennverfahren wie die Chromatographie arbeiten anschliessend mit konzentrierten Lösungen und reduziertem Volumen.

Methodische Entwicklung von Prozessketten

Prozessflussdiagramme & Prozessmodellierung

• Block Flow Diagram (BFD)
  Grobe Darstellung der Hauptprozessschritte.
• Process Flow Diagram (PFD)
  Detaillierte Darstellung mit Materialströmen und Energieflüssen.
• Piping and Instrumentation Diagram (P&ID)
  Zeigt alle Rohrleitungen, Instrumente und Regelkreise.

Modellierung & Simulation

• Mechanistische Modelle
  Mathematische Modellierung der Stoff- und Energiebilanzen
• Dynamische Simulationen
  Software wie: Aspen Plus, SuperPro Designer, gPROMS
• Computational Fluid Dynamics (CFD)
  z. B. für die Optimierung von Bioreaktoren
• Machine Learning & KI-gestützte Modelle zur Prozessoptimierung

Scale-up-Methoden

• Dimensional Analysis & Ähnlichkeitsgesetze
  z. B. für Rührbioreaktoren
• Empirische Scale-up-Regeln
  z. B. gleiche Rührerleistung pro Volumen
• Statistische Versuchsplanung (DoE)
  zur Optimierung kritischer Prozessparameter

Prozessintensivierung & Optimierung

• Integration mehrerer Prozessschritte (z. B. In-Situ-Produktentfernung)
• Kontinuierliche Prozesse statt Batch-Prozesse
• Parallelisierung & Hochdurchsatztechnologien für Screening und Optimierung

Ökonomische & Ökologische Bewertung

• Techno-ökonomische Analysen (TEA) zur Bewertung von Investitions- und Betriebskosten
• Life Cycle Assessment (LCA) zur Nachhaltigkeitsbewertung von Prozessen
• Total Cost of Ownership (TCO)-Analysen

Digital Twin & Automatisierung

• Digitale Zwillinge zur Simulation und Echtzeit-Optimierung
• Automatisierte Steuerungssysteme
  z. B. mit SCADA, PAT
• Einsatz von Sensorik für Echtzeit-Datenanalyse und Regelung

Analytik und Engineering

Analytik

• Festlegen der benötigten Produktreinheit, Aktivität, Menge, Stabilität.
• Verunreinigungen identifizieren
  Zellfragmente, Nukleinsäuren, Proteasen etc.
• Physiko-chemische Eigenschaften des Zielmoleküls bestimmen
  Ladung, Grösse, Löslichkeit, Hydrophobizität.
• Entwickeln analytischer Nachweisverfahren für das Zielmolekül (inkl. Aktivität) und kritische Kontaminanten.

Engineering

• Robuste Methoden wählen, die auch bei kleinen Schwankungen stabile Ergebnisse liefern.
• Frühzeitige Volumenreduktion (z. B. Filtration oder Zentrifugation) zur Einsparung von Pufferlösungen und Reinigungsmitteln.
• Kombination unterschiedlicher Trennmechanismen (Grösse, Ladung, Affinität, Hydrophobie) zur Maximierung der Trennleistung.
• Verzicht auf Additive (z. B. Detergenzien, Proteaseinhibitoren, Lysozym), da sie entfernt werden müssen und die Analytik erschweren.
• Frühzeitige Entfernung proteolytischer Enzyme zur Vermeidung von Denaturierung, so dass ggf. eine Kühlung (4–8 °C) entfallen kann.
• Minimierung der Prozessschritte und deren sinnvolle Kombination zur Optimierung der Gesamtausbeute und Prozesszeit.
• Sicherstellen, dass der Prozess von Labormassstab auf Produktion übertragbar ist.

Für eine optimale Prozess- und Kosteneffizienz sollten so wenig Prozessschritte wie möglich vorhanden sein und jeder Schritt sollte die physikalischen und chemischen Unterschiede zwischen dem Zielprodukt und der Gruppe der Zielkontaminanten, die entfernt werden müssen, maximal ausnutzen.

Anordnung

Sequentielle Verarbeitung

Das Produkt durchläuft eine Reihe von Arbeitsschritten in einer strukturierten Reihenfolge. Beispiel für die nachgelagerte Verarbeitung : (1) Primäre Trennung (Zentrifugation, Filtration), (2) Zwischenreinigung (Chromatographie, Ultrafiltration) , (3) Endreinigung (Grössenausschlusschromatographie, Sterilfiltration).

Parallele Verarbeitung

Parallele Anordnungen werden zur Steigerung der Produktionskapazität eingesetzt, indem mehrere identische Produktionslinien gleichzeitig betrieben werden. Diese Anordnung findet sich häufig in der grosstechnischen biopharmazeutischen Herstellung. Beispiel: Eine Anlage kann über zwei identische Bioreaktoren verfügen, die dasselbe Protein produzieren und in separate, aber identische Reinigungslinien einspeisen.

Durch parallele Anordnung wird verhindert, dass ein einzelner Schritt den gesamten Prozess verlangsamt. Parallele Filtrations- oder Zentrifugationsschritte sind in der frühen Phase häufig, um grosse Volumina schnell zu reduzieren.

Mehr parallele Schritte = höhere Betriebskosten und Platzbedarf. Parallelisierung ist sinnvoll, wenn die Einsparung an Zeit, Lösungsmitteln oder Produktverlusten die Zusatzkosten übersteigt. Beispiel: Ein paralleles Membranfiltrationssystem kann grosse Volumina schneller klären, erfordert aber mehr Hardware.

Modulare und flexible Verarbeitung

Moderne Anlagen verwenden modulare Aufbauten, um den Wechsel zwischen verschiedenen Produkten zu ermöglichen. Einwegtechnologien ermöglichen schnelle Umstellungen und reduzieren das Kontaminationsrisiko.

Konti-Prozesse

Die Verarbeitung auf kontinuierlich arbeitenden Linien hat das Potenzial, die Kosten erheblich zu reduzieren, während gleichzeitig die Produktqualität und Prozessicherheit verbessert wird.